İskender'in askerî yolculuğu antik dünyanın sınırlarını yeniden çizdi. İÖ 334'te Çanakkale Boğazı'nı geçti, İÖ 333'te İssos'ta Pers kralı III. Darius'u yendi, İÖ 332'de Mısır'ı aldı (İskenderiye burada kuruldu), İÖ 331'de Gaugamela'da Pers ordusunu kesin olarak bozguna uğrattı. Sonraki yıllar onu İran yaylasından Orta Asya'ya, oradan Hindistan'ın kuzeybatısına götürdü. Hindistan'da Hyphasis Irmağı'nın doğusuna geçmek isteyen İskender'i orduları durdurdu — ve dönüş yolunda Babil'de 32 yaşında öldü.

Öğrencisi olduğu Aristoteles'in etkisini gözler önüne seren bir merakla yola çıktı: ordusunda haritacılar, doğa bilimcileri, filozoflar vardı. Fethettiği topraklarda Yunan tarzı kentler kurdu (en az yirmi 'İskenderiye'). Bu kentler aracılığıyla Yunan dili, sanatı, mimarisi, felsefesi Akdeniz'in çok ötesine taşındı.

Ölümünden sonra imparatorluk generaller arasında bölündü (Diadokhlar Savaşları). Ancak ortaya çıkan Helenistik krallıklar — Mısır'da Ptolemaios, Anadolu-Suriye'de Seleukos, Yunanistan'da Antigonos — yüzyıllar boyunca süren bir kültürel sentezi sürdürdü. Yunan dili Doğu Akdeniz'in ortak dili oldu, İskenderiye Kütüphanesi kuruldu, matematik ve astronomi sıçradı. İskender'in mirası fethedilen toprakların kalıcı dönüşümüdür: 'Helenistik dünya' kavramı bu nedenle ondan başlatılır.