541 yazında, Mısır'ın Pelusion limanına ulaşan bir salgın, tahıl gemileriyle birlikte İskenderiye'ye, oradan Filistin ve Suriye kıyılarına, 542'nin baharında ise başkent Konstantinopolis'e taşındı. Çağdaş tarihçi Prokopios — kendisi de salgını şehirde gördü — günlük ölü sayısının zirve günlerinde beş bini geçtiğini, cesetlerin gömülemeyip Altın Boynuz karşısındaki kulelere yığıldığını yazar. Bu rakamlar abartılı olabilir; ancak modern arkeoloji ve aDNA çalışmaları, hastalığın etkeninin bugünkü vebanın aynısı, yani Yersinia pestis bakterisi olduğunu doğrulamıştır.

Salgının kaynağı tartışmalıdır; en olası açıklama, Orta Asya veya Doğu Afrika'daki kemirgen rezervuarlarından gelen bakterinin Kızıldeniz ticaret yolları üzerinden Akdeniz havzasına ulaşmasıdır. Bir kez kıyılara vardıktan sonra, hıyarcıklı veba (lenf bezi şişmesiyle) ve daha öldürücü septisemik formuyla, denizyolu ile birbirine bağlanmış kentler arasında hızla dolaştı. Aynı dalga Galya'ya, Kuzey Afrika'ya, İtalya'ya ve İber Yarımadası'na ulaştı; ardı arkasına gelen dalgalar 8. yüzyıl ortalarına kadar yüz elli yıl boyunca tekrarladı.

Toplam kayıp tartışmalıdır. Eski tahminler Akdeniz nüfusunun yarısına yakınını işaret ediyordu; son yirmi yılın çalışmalarına dayanan revizyonist görüş — Lee Mordechai ve arkadaşları — kayıtlar, tahıl fiyatları ve toplu mezar arkeolojisinden çıkan delillerin böylesi bir 'büyük çöküş' iddiasını desteklemediğini, etkinin bölgeden bölgeye çok değiştiğini savunur. Yine de bütün araştırmacılar, Doğu Roma'nın asker, vergi mükellefi ve çiftçi kaybının ciddi olduğu konusunda hemfikirdir.

Vebanın imparatorluk siyasetine etkisi dolaylı ama belirleyici oldu: Justinianus 540'larda Belisarius ve Narses ile İtalya'da ve Kuzey Afrika'da kazandığı toprakları elde tutmakta güçlük çekti; Lombardlar bir kuşak içinde İtalya'nın yarısını aldı. Salgının uzun gölgesi, 630'larda Bizans ve Sasanilerin Arap fetihleri karşısında neden bu kadar zayıf düştüğünü açıklamaya çalışan tezlerde sık sık anılır — kanıt kesin değildir, ama Geç Antik Çağ'ın sona erip Erken Orta Çağ'a geçişinde vebanın izini görmek mümkündür.