Memeliler, dinozorlarla neredeyse aynı dönemde, yaklaşık 225 milyon yıl önce Triyas'ta evrimleşmişti. Ancak 160 milyon yıl boyunca küçük, gece aktif, böcekçil canlılar olarak kaldılar — çünkü ekolojik nişlerin büyük bölümü dinozorlar tarafından işgal edilmişti. K-Pg çarpması bu dengeyi tek bir jeolojik anda altüst etti.

Yaklaşık 66 milyon yıl önce Chicxulub asteroidi Yucatán yarımadasına çarptığında — bu olayın ayrıntıları 66-mya-kpg-extinction başlığında ele alınmıştır — kuş olmayan dinozorlar dahil karasal omurgalıların büyük çoğunluğu yok oldu. Boyutları ve gece alışkanlıkları sayesinde hayatta kalan küçük memeliler, boşalan bir dünyayla yüz yüze geldi.

Paleosen boyunca (66–56 milyon yıl önce) memeliler hızla çeşitlendi. Condylarthra adı verilen ilkel memeli grupları büyük otçulların nişlerini doldurdu; karnivorlar büyüdü; ilk tırmanma ve kavrama özellikleri evrimleşti. Eosen'in başında (56 milyon yıl önce) gerçekleşen Paleosen-Eosen Termal Maksimumu (PETM) ısınma olayı ormanları genişletti ve primatların ilk belirgin fosil kaydını sağladı.

Deniz memelileri de bu dönemde su içine geri döndü: yaklaşık 50 milyon yıl önce kara memelilerinden evrimleşen Pakicetus, balinaların bilinen en eski atasıdır. Yarasalar 50 milyon yıl önce uçmaya başlamıştı. Fil ataları, at ataları, domuz ve gergedan akrabaları hepsi Eosen-Oligosen aralığında biçimlendi.

Memeli çeşitlenmesinin bu ivmesi rastlantı değildi: memeliler sıcakkanlıydı, bu onlara çeşitli iklim koşullarında aktif olmayı sağlıyordu; plasenta ve doğrudan yavru bakımı nesli korumada avantaj sağladı; büyük beyin, uzun ömür ve öğrenme birleşince bugünkü canlı çeşitliliğinin en baskın omurgalı sınıfı ortaya çıktı.