Leonardo, Mona Lisa üzerinde 1503'ten ölümüne (1519) dek aralıklarla çalıştı; resmin neredeyse hiç bitmiş sayılmayan bir hâli vardır. Floransa'daki tüccar Francesco del Giocondo'nun karısı Lisa Gherardini'nin portresi olduğu kabul edilir, ama bu kimlik bile zaman zaman tartışılır.

Tablonun teknik yeniliği belirleyicidir. Leonardo, *sfumato* dediği yumuşak geçişlerle yüz hatlarını adeta atmosferik bir sis içinde eritir — özellikle gözlerin ve dudakların kenarlarında. Bu sayede ifade sabit değil, izleyenin bakış açısına göre değişir gibidir; ünlü 'gizemli gülümseme' kısmen bu tekniğin optik etkisidir. Arka plandaki dağ-nehir manzarası, hava perspektifinin (uzak nesnelerin maviye dönüşmesi) Avrupa resminde en olgun örneklerinden biridir.

1797'den beri Louvre koleksiyonunda yer alan tablo, 1911'de İtalyan bir müze çalışanı tarafından çalınıp iki yıl sonra Floransa'da bulundu — bu olay onu sıradan bir başyapıttan küresel bir ikona dönüştürdü. Bugün her yıl yaklaşık 10 milyon kişi Salle des États'da onu görmek için kuyrukta bekler.

Mona Lisa, sanatın yalnızca temsil etmediğini — yorumlamayı, çağırmayı, izleyiciyle karşılıklı bir ilişki kurmayı da yapabildiğini göstermenin sembolü hâline geldi.