532 yılında Nika İsyanı sırasında Konstantinopolis'in ana kilisesi yandığında, İmparator Justinianus eski bazilikanın yerine çok daha büyük bir yapı inşa ettirmeye karar verdi. İki Anadolulu matematikçi-mimar — Tralleisli Anthemios ve Miletoslu Isidoros — başa getirildi. 532'de başlayan inşaat 537'de bitti: dönemin teknolojisiyle düşünülünce neredeyse imkânsız bir hız.

Yapının kalbinde 31 metre çapında, 55 metre yükseklikte dev bir kubbe vardır. Anthemios ve Isidoros, kubbenin ağırlığını dört yarım kubbeye ve onların altındaki pandantiflere aktararak büyük iç hacmi sütun ormanı olmadan açtılar — bu çözüm Roma mühendislerinin bilmediği bir geometriydi. Kubbe günışığıyla dolu kasnak pencereleri sayesinde, modern bir ziyaretçinin bile söylediği gibi, "havada asılı" durur gibi görünür. Justinianus binayı gördüğünde, efsaneye göre, "Süleyman, seni geçtim!" demiştir.

Ayasofya 1000 yıl boyunca Doğu Roma'nın taht kilisesi, Hristiyanlığın en görkemli yapısıydı. 1453'te Fatih Sultan Mehmed Konstantinopolis'i aldığında binayı camiye çevirdi; minareler eklendi, ikonalar kapatıldı, ama yapı yıkılmadı — Osmanlı mimarisi bu modeli rakip almak yerine örnek aldı. Mimar Sinan'ın Süleymaniye'si ve Selimiye'si Ayasofya'ya verilen yanıtlardır.

1934'te Atatürk binayı müzeye çevirdi, hem Hristiyan mozaikleri hem İslami hat birlikte sergilendi. 2020'de Türkiye Cumhuriyeti bina statüsünü tekrar camiye çevirdi. Bir yapının 1500 yıl boyunca üç farklı dini ve dört farklı medeniyeti taşıyabilmesi, mimari tarihte istisnadır.