Messiniyen Tuzluluk Krizi (MSC), Miyosen'in sonunda Akdeniz tarihinin en çarpıcı bölümünü oluşturur. Yaklaşık 5,96 milyon yıl önce Tetis Okyanusu'nun kapanmasıyla birlikte Afrika ile Avrasya levhalarının yakınlaşması, bugünkü İspanya-Fas sınırı yakınlarındaki sığ deniz yollarını kapatmış; böylece Atlantik ile Akdeniz arasındaki su alışverişi kesilmiştir.

Bağlantı kesilince Akdeniz'in kaderi buharlaşmadan ibaret kaldı. Deniz suyuna göre buharlaşma hızı çok yüksek olan tropikal iklimlerde Akdeniz havzası giderek küçüldü; biriken tuz, jips ve anhidrit çökelilerinin toplam kalınlığı bazı bölgelerde 3 ila 5 kilometreye ulaştı. Bugün İtalya, İspanya, Yunanistan ve Türkiye'nin kayalık kesimlerinde gözlemlenen bu evaporit yatakları, dönemin stratigrafik damgasıdır. Sicilya'nın Gessoso-Solfifera formasyonu ve İspanya'nın Lorca Havzası en iyi çalışılmış örnekler arasındadır.

Havzanın tamamının kuruması mı yoksa yalnızca büyük ölçüde sığlaşması mı gerçekleştiği tartışma konusudur. Derin sondaj verileri deniz altında aşınma yüzeyleri — dev nehirlerin Akdeniz'in kurumakta olan tabanını yüzlerce metre oyduğuna işaret eden Messiniyen aşınma yüzeyinin (MES) izleri — içermektedir. Nil, Rön ve Rhone gibi büyük nehirler bugün denizaltında gömülü kanyonlar bırakmıştır.

Yaklaşık 5,33 milyon yıl önce, Zanklean Seli olarak anılan olayla, İspanya'nın güneyi veya Kuzey Maroko'daki bir eşik aşındı ya da çöktü ve Atlantik suları bu dev çukuru doldurmaya başladı. Bazı modellemeler bu dolumun birkaç yüz ila birkaç bin yılda tamamlandığını; başlangıç aşamalarında şelale debisinin bugünkü tüm nehirlerin toplamının binlerce katına ulaşabileceğini öne sürmektedir — gerçek anlamda tarihsel bir sel.

MSC'nin bölgesel iklim üzerindeki etkisi de büyük olmuştur. Akdeniz buharlaştıkça kuzey Afrika ve Orta Doğu kurulaştı; bu kurulaşmanın Pliosen'deki hominin (insansı) türleşme örüntüleriyle örtüşmesi, bazı araştırmacıların insan atalarının erken evrimi ile Akdeniz jeolojisi arasında bağlantı aramasına neden olmuştur.